Действующее вещество: абиратерона ацетат 250,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH 101) 216,00 мг, лактозы моногидрат 189,00 мг, кроскармеллоза натрия 22,50 мг, повидон К-29/32 7,00 мг, натрия лаурилсульфат 17,00 мг, кремния диоксид коллоидный 3,50 мг, магния стеарат 10,00 мг.
Овальные двояковыпуклые таблетки от почти белого до светло-коричневого или коричневатого цвета с гравировкой «А1» на одной стороне и «Н» на другой; на обеих сторонах таблетки имеется фаска.
другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги.
Механизм действия
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Абиратерон снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простатспецифического антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Применение спиронолактона
Пациентам, принимавшим участие в основных клинических исследованиях, не разрешалось применять спиронолактон, т.к. его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать концентрацию ПСА.
Анальгетический эффект
Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при применении абиратерона по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений
По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у пациентов с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Абсорбция
При пероральном применении абиратерона натощак время достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Прием абиратерона с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 17-кратному увеличению максимальной концентрации абиратерона (Сmax) в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому абиратерон нельзя принимать с пищей.
Распределение
Связь с белками плазмы меченого 14С-абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5 630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм
При пероральном применении 14С-абиратерона ацетата в капсулах абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Большая часть циркулирующего 14С-абиратерона (приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных метаболитов – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – приходилось по 43% общей радиоактивности.
Выведение
По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. При пероральном приеме меченого 14С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекции дозы абиратерона не требуется. Применение абиратерона у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Применение абиратерона у пациентов с раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют.
Влияние на интервал QT
Установлено, что абиратерон не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc.
Препарат Абират® в комбинации с преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Дозы
Рекомендуемая суточная доза препарата Абират® составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат Абират® применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
Препарат Абират® нельзя принимать с пищей.
В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.
До начала лечения препаратом Абират®, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Абират®, преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс В или С по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Препарат Абират® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться как минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию препаратом Абират® следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или ACT превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Абират® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Особые группы пациентов
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Для пациентов, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), коррекции дозы абиратерона не требуется. Применение абиратрона у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, класс В и С по классификации Чайлд-Пью противопоказано.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Для пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Тем не менее, применение абиратерона у пациентов с раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени противопоказано, поскольку клинические данные о применении препарата Абират® у таких пациентов отсутствуют.
Дети
Для детей применение препарата Абират® неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Абират® являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности ACT, увеличение активности АЛТ, диспепсия, переломы.
Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекционные заболевания
Очень часто: инфекции мочевыводящих путей.
Часто: сепсис.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто: недостаточность функции надпочечников.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: гипокалиемия.
Часто: гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ и ACT.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: переломы (за исключением патологических переломов).
Нечасто: рабдомиолиз, миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: гематурия.
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: повышение артериального давления.
Нарушения со стороны сердца
Часто: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Частота неизвестна: инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: аллергический альвеолит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея.
Часто: диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко: молниеносный гепатит, острая печеночная недостаточность.
Общие расстройства
Очень часто: периферические отеки.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожная сыпь.
Данные о передозировке абиратерона ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием абиратерона следует прекратить. Следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона
При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 на здоровых добровольцах – рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона 1000 мг – средняя плазменная AUC∞ абиратерона снижалась на 55%.
Следует избегать совместного применения абиратерона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.
В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.
Потенциальное влияние абиратерона на действие других лекарственных препаратов
Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов – CYP2D6 и CYP2C8.
В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона (плюс преднизон) при однократном введении субстрата CYP2D6 декстрометорфана системное воздействие декстрометорфана увеличилось примерно в 2,9 раза. AUC0-24 для дектрорфана, активного метаболита дектрометорфана, увеличилась примерно на 33%.
Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изферментом CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в том числе таких препаратов, как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.
В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона (плюс преднизон) при однократном введении субстрата CYP1A2 теофиллина не наблюдалось системного воздействия теофиллина.
В исследовании CYP2C8 взаимодействия препарат-препарат на здоровых добровольцах AUC пиоглитазона была увеличена на 46% и AUCS М-III и M-IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10% при введении пиоглитазона вместе при однократном введении абиратерона в дозе 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимых увеличений в воздействии, если абиратерон применяют в сочетании с другими препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP2C8, пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если он применяется одновременно с абиратероном.
Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT
Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении абиратерона с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д.
Совместное применение со спиронолактоном
Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих абиратерон.
Прием абиратерона одновременно с пищей значительно увеличивает его всасывание. Эффективность и безопасность абиратерона, принятого с пищей, не установлена. Абиратерон нельзя принимать с пищей.
Повышение артериального давления, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов
Применение абиратерона может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Прием глюкокортикостероидов (ГКС) ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжелой или нестабильной стенокардией и лиц с серьезными нарушениями функции почек).
Абиратерон следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность абиратерона у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена.
Перед началом применения абиратерона следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления.
Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум 1 раз в месяц.
Гепатотоксичность и нарушение функции печени
В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности «печеночных» ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы абиратерона.
Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения абиратерона, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.
При повышении активности АЛТ или ACT в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы применения абиратерона следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Абиратерон можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при условии назначения более низких доз.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или ACT превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс В или С по Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Применение абиратерона у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом
Абиратерон не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с абитареоном без перчаток.
Контрацепция у мужчин и женщин
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Способность к зачатию
Исследование токсического воздействия абиратерона на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.
Беременность и период грудного вскармливания
Абиратерон не применяется у женщин. Данных о применении абиратерона у беременных женщин нет. Абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, проникает ли абиратерон в грудное молоко.
Отмена ГКС и купирование стрессовых ситуаций
При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение абиратерона продолжается после отмены ГКС, то следует контролировать проявление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза ГКС перед, во время и после стрессовой ситуации.
Плотность костной ткани
У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При одновременном применении абиратерона и ГКС этот эффект может усиливаться.
Предшествующее применение кетоконазола
У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака простаты, может ожидать более низкий уровень ответа на терапию абиратерона.
Гипергликемия
Применение ГКС может приводить к гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию глюкозы в крови.
Одновременное назначение абиратерона и химиотерапии
Безопасность и эффективность одновременного назначения абиратерона и цитотоксической химиотерапии не установлены.
Влияние на костно-мышечную систему
При применении абиратерона были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случаев указанные состояния развивались в течение первого месяца лечения, а после отмены абиратерона происходило восстановление. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона и других препаратов, способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Абират®
Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Препарат Абират® следует принимать с осторожностью пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Абиратерон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами.
Таблетки 250 мг.
По 120 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную пластиковой крышкой с устройством защиты от детей.
По одной банке вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Отпускают по рецепту.
Хетеро Лабс Лимитед, Индия
Юнит V, уч. № 439, 440, 441 и 458, ТСИИК, Формулэйшн СЭЗ, Полепалли Вилладж, Джадчерла Мандал, район Махабубнагар, Телангана, 509301, Индия
